Il polipo serrato

Fino a qualche tempo fa, i polipi epiteliali del colon e del retto venivano classificati come lesioni non neoplastiche (polipi iperplastici e metaplastici) e adenomi neoplastici (tubulari, tubulovillosi e villosi).

La caratteristica distintiva era la presenza di displasia citologica detta anche neoplasia intraepiteliale, considerata conditio sine qua non per la diagnosi di un adenoma.

La teoria della così detta “sequenza adenoma-carcinoma” codifica come la carcinogenesi del colon origini dalla trasformazione di un focolaio displastico contenuto in un polipo adenomatoso e come i polipi di dimensioni inferiori ad 1 cm, presentando raramente displasia grave, abbiano una limitata potenzialità maligna. Tuttavia negli ultimi anni è stato dimostrato che alcuni tipi di polipi iperplastici, in assenza quindi di neoplasia intraepiteliale siano, di fatto, precursori di lesioni cosidette di tipo serrato che possono sfociare in trasformazione carcinomatosa.

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La via di trasformazione di tipo “serrato” verso l’adenocarcinoma rappresenta una grande sfida negli sforzi di prevenzione del cancro del colon-retto (CRC). Sebbene la colonscopia di screening e di sorveglianza ha dimostrato una significativa riduzione dell’incidenza e della mortalità del CRC, questo effetto sembra essere limitato principalmente ai tumori del colon distale e del retto, la maggioranza dei quali emergere attraverso la convenzionale sequenza di trasformazione adenoma-carcinoma (Brenner H et al. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 89 – 95). La prevenzione dei carcinomi del colon prossimale è dimostrata essere più difficile, e la diagnosi di carcinomi dopo colonscopie negative contribuisce notevolmente al peso complessivo del CRC. Vi è un crescente numero di evidenze che alcuni di questi tumori nascono attraverso la via di trasformazione del polipo serrato, e ci sono molte caratteristiche che contraddistinguono questi gruppi di tumori e dei loro precursori dai CRC convenzionali.

A differenza della sequenza adenoma – carcinoma, il pathway serrato coinvolge i polipi iperplastici come potenziali precursori di CRC, che contraddice quello che generazioni di endoscopisti e patologi sono stati addestrati a credere (Jass JR. Gastroenterology 2002; 123: 862 – 76). Studi di genetica molecolare affiancata a studi istologici e clinici hanno tuttavia fornito ampie dimostrazioni che alcune varianti di polipi iperplastici sono portatrici di “firme” genetiche di alcuni tipi di CRC, in particolare tumori con alti livelli di instabilità dei microsatelliti (O’Brien MJ et al. Am J Surg Pathol 2006; 30: 1491 – 501).

Oltre alle loro differenze morfologiche e molecolari questi tipi di tumore sono caratterizzati anche da diverse caratteristiche cliniche e demografiche:
  • il loro riscontro è più frequente nel sesso femminile
  • la loro localizzazione è maggiore a livello del colon destro
  • predilige i soggetti più anziani, tra 75 e 80 anni (un decennio più tardi rispetto al CRC convenzionale)

Queste caratteristiche possono essere collegate alle sottostanti basi molecolari proposte per questi tumori.

Dal punto di vista macroscopico, i polipi serrati sono in genere lesioni piatte o sessili e possono essere facilmente trascurate a meno che non vengano specificamente ricercate da parte dell’endoscopista.

Aspetto endoscopico (endoscopia convenzionale “a luce bianca”) del polipo iperplastico (A) e dell’adenoma serrato sessile (B, C).confronto

Classificazione dei polipi serrati

I polipi serrati vengono definiti come lesioni epiteliali, con un aspetto istologico “a dente di sega” o serrato dato da un ripiegamento epiteliale della cripta ghiandolare. Essi comprendono:

  • polipo iperplastico
    – microvescicolare
    – con prevalenza di cellule caliciformi
    – con scarsa produzione di muco
  • adenoma serrato sessile
  • adenoma serrato tradizionale
  • polipo serrato misto

Polipi iperplastici

I polipi iperplastici sono tipicamente sessili e si trovano più comunemente nel colon distale e nel retto. Endoscopicamente sono di solito facilmente identificabili per il loro aspetto simmetrico, a superficie liscia e uniforme, di colorito pallido. (Tedesco FJ et al. Gastrointest Endosc 1982; 28: 1 – 5). Le tecniche avanzate di imaging endoscopico (endoscopia al alta risoluzione, endoscopia a magnificazione d’immagine e cromoendoscopia virtuale) evidenziano due pattern di superficie distinti per queste lesioni (Torlakovic E et al. Am J Surg Pathol 2003; 27: 65 – 81):

  • pit pattern regolare, ampio e stellariforme che corrisponde istologicamente al polipo serrato microvescicolare
  • pit pattern regolare, ampio e ovalare con relativa espansione dello spazio pericriptico che corrisponde istologicamente al polipo iperplastico a cellule caliciformi.

Non a caso, questi due fenotipi distinti differiscono anche nel loro profilo molecolare. Quelli microvescicolari spesso hanno lo stesso corredo genetico di anormalità presente nelle lesioni serrate avanzate (mutazione BRAF) e un aumento del livello di suscettibilità alla metilazione aberrante delle regioni promotrici (CpG island methylation phenotype). Sembrerebbe quindi che questo tipo di polipo possa evolvere in adenoma serrato sessile, particolarmente quando situato nel colon destro. Al contrario, la variante di polipo iperplastico con prevalenza di cellule caliciformi presenta una mutazione del gene KRAS raramente riscontrabile negli adenomi sessili serrati (O ’ Brien MJ. Gastroenterol Clin North Am 2007; 36: 947 – 68; Boparai KS et al. Gastroenterology 2008; 135: 2014 – 8). Allo stato attuale la distinzione dei polipi iperplastici in questi sottogruppi non ha nessun significato clinico, tranne forse nel contesto della valutazione dei pazienti con polipi serrati multipli.


Adenoma serrato sessile

La prevalenza, le caratteristiche e il significato degli adenomi sessili serrati intese come lesioni sporadiche non erano state ampiamente accettate fino al 2003, quando sono state formalmente codificate le loro caratteristiche istologiche, e sono stati specificamente identificati come i probabili precursori della variante tumorale ad alti livelli di instabilità dei microsatelliti (Goldstein NS et al. Am J Clin Pathol 2003; 119: 778 – 96). Attualmente nel mondo scientifico è universalmente accettato che questo tipo di lesione è il precursore la cui rilevazione è alla base della prevenzione dei tumori che seguono il percorso di sviluppo di tipo serrato.

L’adenoma serrato è presente nel 1-4% della popolazione generale e rappresenta approssimativamente l’1-9% di tutti i polipi (Carr NJ et al. J Clin Pathol 2009; 62: 516 – 8). Istologicamente, queste lesioni si distinguono dai tipici polipi iperplastici dalla presenza di alterazioni architettoniche della cripta ghiandolare le quali riflettono una crescita disordinata, o un’alterata maturazione. Le alterazioni più caratteristiche includono

  • forma della base della cripta a T rovesciata o ad L
  • cripte dilatate
  • forma dentellata estesa a livello del terzo inferiore della base della cripta ghiandolare

Possono inoltre essere riscontrate una focale stratificazione nucleare, una lieve atipia nucleare, o cellule caliciformi distrofiche alla base criptica.

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Variazioni delle caratteristiche del pit pattern negli adenomi sessili serrati utilizzando NBI: Kudo I (A), Kudo II (B), Kudo IIIL (C). Boparai KS et al. Gastrointest Endosc. 2009 Nov;70(5):947-55.Endoscopicamente, gli adenomi sessili serrati sono di tipo piatto, rilevato o sessile, hanno di solito dimensioni maggiori di 5 mm, e sono spesso coperti da un sottile strato di muco giallastro. Tendenzialmente sono di dimensioni maggiori dei tipici polipi iperplastici e sono più frequentemente riscontrabili a livello del colon destro. La loro superficie è generalmente liscia o granulare, e spesso sono mal definiti, con bordi modicamente irregolari, a volte simili a una plica mucosa ridondante. Queste caratteristiche possono rendere difficile la loro individuazione mediante l’endoscopica standard e dubbiosa la loro completa resecabilità. L’uso di imaging tecnologicamente avanzato come l’endoscopia ad alta risoluzione, la magnificazione endoscopica e la cromoendoscopia virtuale, ha rivelato che la maggior parte degli adenomi sessili serrati hanno un pit pattern di tipo II (stellato) e bassa o normale intensità del pattern vascolare.
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Significato clinico

L’importanza clinica degli adenomi serrati sta nella loro potenziale malignità. Sono stati per la prima volta specificamente identificati come potenziale precursore del CRC, in un’analisi istologica di una serie di pazienti con poliposi iperplastica (Torlakovic E. Gastroenterology 1996; 110: 748 – 55). Studi successivi hanno individuato i legami tra polipi serrati del colon destro (inizialmente diagnosticati come polipi iperplastici) e lo sviluppo del CRC con alti livelli di instabilità dei microsatelliti (Hawkins NJ, Ward RL. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 1307 – 13). Anche se gli adenomi serrati nascono come lesioni non displastiche, la displasia può nascere all’interno di esse, dando origine a polipi serrati displastici. Numerosi studi istologici hanno dimostrato l’esistenza di una zona di transizione di displasia, spesso mostrando un aspetto convenzionale tubulare o tubulovilloso, la quale interviene tra il caratteristico adenoma serrato sessile e il carcinoma invasivo nelle lesioni carcinomatose di tipo serrato (Snover DC et al. Am J Clin Pathol 2005; 124: 380 – 91). Lo sviluppo di displasia in queste lesioni può essere a volte apprezzato endoscopicamente, con l’emergere di una miscela di pit pattern di tipo IIIL o di tipo IV.

Istopatologia di lesioni neoplastiche serrate. Adenoma serrato sessile con anormale architettura delle cripte ghiandolari (A). Polipo misto con adenoma serrato e adenoma non serrato (B). Adenoma serrato tradizionale con abbondante citoplasma eosinofilo delle cellule epiteliali (C). Adenocarcinoma colorettale con aspetto serrato (D). Kawasaki et al. BMC Cancer 2008 8:33.


Polipi serrati displasici

I polipi serrati displasici, si definiscono come polipi che hanno in comune due caratteristiche istologiche:

  • una componente ghiandolare serrata
  • la presenza di displasia citologica

Attualmente per convenzione questo tipo di lesione viene suddiviso in due categorie principali:

  1. adenoma serrato sessile con displasia, il quale presenta le caratteristiche morfologiche tipiche dell’adenoma serrato (ad esempio, forma della base della cripta a T rovesciata o a L, cripte ramificate e dilatate e presenza di cellule caliciformi mature nella base delle cripte) oppure adenoma serrato contiguo ad un’area di displasia convenzionale.
  2. adenoma serrato tradizionale, privo di caratteristiche morfologiche dell’adenoma serrato sessile, somiglia più all’adenoma convenzionale (Li SC , Burgart L. Pathol Lab Med 2007; 131: 440 – 5).

Le caratteristiche più frequentemente associate agli adenomi serrati tradizionali e non agli adenomi serrati sessili con displasia includono

  • la sede colica distale
  • la crescita polipoide rispetto a quella sessile
  • un’architettura di tipo tubulovilloso
  • la marcata eosinofilia citoplasmatica

Adenoma serrato tradizionale peduncolato del colon sx; aspetto endoscopico a luce bianca (a), dopo colorazione con indaco carminio (b), magnificazione endoscopica (c) ed aspetto istologico (Jaramillo E et al. Endoscopy 2005; 37: 254-260)

I polpi serrati displasici sono molto meno comuni degli adenomi convenzionali o dei polipi iperplastici. Dati recenti dimostrano che gli adenomi serrati tradizionali TSA e gli adenomi serrati semplici con displasia rappresentano il 1-2% di tutti i polipi (Carr NJ et al. J Clin Pathol 2009; 62: 516 – 8).

Alcuni autori hanno espresso l’opinione che gli adenomi serrati con displasia sono a maggior rischio di progressione verso il cancro rispetto agli adenomi serrati convenzionali, suggerendo una sorveglianza più attenta. Tuttavia, un recente studio coreano ha riportato una frequenza di displasia di alto grado/carcinoma in situ negli adenomi serrati tradizionali portatori di mutazione KRAS (Kim KM et al. Am J Surg Pathol 2010; 34: 667 – 75). L’approccio più prudente per i polipi serrati con displasia, di ambedue i tipi, potrebbe essere quello di implementare un programma di sorveglianza simile a quello per gli adenomi avanzati convenzionali, una volta che esso sia stato giudicato completamente rimosso.


Sindrome della poliposi iperplastica: una condizione precancerosa

La sindrome della poliposi iperplastica è una rara ed eterogenea condizione caratterizzata dalla presenza di polipi serrati multipli e/o di grandi dimensioni. Anche se il vero rischio di trasformazione maligna della poliposi iperplastica non è noto, sulla base dei dati disponibili, l’incidenza di CRC in questi pazienti sembra variare da 40 al 50% (Buchanan DD et al. Int J Colorectal Dis 2010; 25: 703 – 12). L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha stilato i seguenti criteri per la diagnosi di questa sindrome (Burt R , Jass J . Hyperplastic polyposis. In: Hamilton SR, Aaltonen LA (eds). WHO International Classification of Tumors . 3rd edn. IARC Press: Lyon, 2000, pp. 135 – 6):

  1. presenza di almeno cinque polipi iperplastici situati prossimale al sigma, due dei quali con diametro maggiore di 10 mm
  2. un numero qualsiasi di polipi iperplastici situati prossimalmente al sigma in un individuo che ha una familiarità di pimo grado per poliposi iperplastica
  3. un numero maggiore di 30 polipi iperplastici di qualsiasi dimensione, distribuiti in tutto il colon.

Considerando il fatto che si ritenga essere una condizione geneticamente e fenotipicamente eterogenea, sono stati proposti due tipi distinti di poliposi iperplastiche (Ferrandez A et al. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2012 – 8):

  1. poliposi iperplastica di tipo I (poliposi serrata adenomatosa), caratterizzata da molteplici (cinque o più) adenomi sessili serrati, di grandi dimensioni, situati a livello del colon prossimale (coesistenti con adenomi serrati tradizionali, polipi misti, e adenomi convenzionali) associata ad un rischio significativo di trasformazione carcinomatosa
  2. poliposi iperplastica di tipo II, condizione più eterogenea, caratterizzata dalla presenza di numerosi (≥ 30) piccoli polipi iperplastici distribuiti in tutto il colon, e con un’associazione significativamente più debole con il CRC.

Solo il 50% dei pazienti con poliposi iperplastica presenta una storia famiiare di cancro al colon e non è stato dimostrato che la sindrome abbia una base ereditaria, ma vi sono prove concrete a sostegno della sua eziologia genetica (Young J, Jass JR. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1778 – 84)


Sorveglianza endoscopica post resezione di lesioni serrate

Gli adenomi serrati devono essere sottoposti a programmi di sorveglianza analoghi a qualsiasi altro adenoma; non esistono evidenze che suggeriscano intervalli differenti (VI – C).

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